1992年,从未接受正规表演训练的赵文瑄因为一口流利的英语,被李安看中出演《喜宴》自此踏足演艺圈,
该片入围1994奥斯卡最佳外语片。
1994年,参演李安执导电影《饮食男女》;与陈冲、叶玉卿主演郑锦鹏导演的电影《红玫瑰与白玫瑰》,饰演游走与老婆与情人之间的佟振保。
1995年,在电影《宋家皇朝》中首次饰演孙中山。1996年,在李少红执导的电视剧《雷雨》中饰演周萍。
1999年,参演电视剧《大明宫词》,一人分饰两角,分别出演拥有无限权力欲望的花花公子张易之和温文尔雅的薛绍。
2001年,参演电视剧《钱王》,饰演男一号红顶商人王炽。
2004年,主演历史题材电视剧《国宝》。
2005年,凭借电视电影《随风而去》荣获第六届电影频道数字电影百合奖优秀男主角奖。
2007年6月,与李心洁、吴越等主演的反映孙中山在革命初期经历和情感故事的电影《夜·明》,赵文瑄在电影中饰演孙中山,这是赵文瑄第三次饰演孙中山一角,荣获上海国际电影节传媒大奖最受注目男主角奖、广州大学生电影节最佳男主角奖。
2009年05月主演反映洛阳正骨的传奇故事《大国医》在央视一套播出。
2011年,参演刘晓庆、殷桃主演电视剧《武则天秘史》,饰演中年时期的唐高宗李治
2012年,参演电影《辛亥革命》,第五次饰演
孙中山,孙中山一角入围第31届大众电影百花奖最佳男主角;9月,主演的电影《非常营救》上映,赵文瑄在影片中担纲第一男主角,饰演具有血性又充满智谋的抗日爱国人士褚辅成。
2013年12月,参演古装剧《舞乐传奇》。
2014年9月27日电视剧孔子在山东卫视全国首播。
2015年2月19日与陈坤、李冰冰合作拍摄的3D魔幻巨制《钟馗伏魔:雪妖魔灵》开播。